一、黄酮类化合物一直是研究人员热衷研究的对象

中药黄酮类化合物，活性多样，如消炎、降血糖、降血压、抗氧化、解痉、抑菌、抗肝炎病毒、抗肿瘤等等。从发表的文章数量来看，如图1所示，每年的研究数量呈逐渐增加趋势。研究的主要集中地为中国、美国和日本。

天然含有黄酮类成分的植物种类繁多，如黄芩、银杏、黄芪、槐米和柠檬等等。含有黄酮类成分的复方药在此暂且不作详述，下面从总黄酮提物和单体化合物成药情况进行简要介绍和分析。

银杏黄酮家喻户晓，化学成分含有黄酮、内酯类、聚戊烯醇类化合物，此外，还包含烷基酚酸类、有机酸、甾体类等。银杏黄酮类和银杏内酯类是银杏制剂的主要活性成分。自20世纪60年代开始，国外对银杏的化学成分和药理活性展开研究，其对心血管保护作用一直被关注，国内生产的银杏叶提取物药物有银杏叶片、银杏叶胶囊、舒血宁注射液、银杏达莫注射液等多种剂型，多用于心血管疾病的治疗。目前全球银杏90%产自中国，德国和法国的制药公司先后从我国购买银杏叶浸膏，在生产成各种制剂。2013年国家食品药品监督管理局（CFDA）批准进口法国Beaufour Ipsen制药公司的银杏叶提取物类两种制剂-片剂和口服液（商品名：达纳康），均用于神经脑血管。

水飞蓟素，为总黄酮，水飞蓟素为二氢黄酮木脂素类化合物，主要有水飞蓟宾（结构式如图2所示）、异水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭、水飞蓟醇，具有保肝利胆作用,还有明显的抗脂质过氧化,抗辐射,清除自由基和抗胃溃疡等作用。已上市的水飞蓟素片、水飞蓟宾胶囊和水飞蓟宾葡甲胺片用于肝脏疾病的治疗，近几年研究表明，水飞蓟宾低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)，低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)是必不可少的Wnt/β-catenin信号途径中Wnt信号受体，是非常有前途的癌症预防和治疗靶标，其对前列腺癌和乳腺癌的抑制活性受到研究人员的关注。盐酸黄酮哌酯为二氢黄酮衍生物（图3），一种平滑肌松弛松药，口服吸收后迅速被代谢,而以其活性代谢产物3-甲基黄酮-8-羧酸为主要存在形式，具有选择性解除泌尿生殖道平滑肌痉挛,缓解尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激性症状的作用,临床用于泌尿生殖道解痉镇痛。

依普黄酮（图3），1983年beiri本批准为抗骨质疏松药，可显著抑制骨密度、骨强度和甲状钙素的下降。还具有增加骨量、促进甲状腺钙素分泌及抑制破骨细胞数的作用。用于治疗骨质疏松症。依普黄酮体现了雌激素样作用。

地奥司明(diosmin , 爱脉朗，结构式见图4)最早由法国施维雅公司生产 ,是一种新的治疗各种痔疮和慢性静脉功能不全的二氢黄酮苷类衍生物。

被批准的黄酮类单体药物还有曲克芦丁，用于血栓性静脉炎；复方芦丁片（芦丁与维生素C）用于脆性增加的毛细血管出血；乙氧黄酮，适用于治疗慢性冠脉机能不全、心绞痛等。

临床前研究表明，多种黄酮类化合物具有抗癌活性，如上述的水飞蓟宾对前列腺癌和乳腺癌的抑制作用；木犀草素，抑制非酒精性脂肪性肝炎以及由其导致的肝细胞癌变，但被批准用于癌症治疗的黄酮类化合物少之又少，新西兰奥克landa学研发的黄酮乙酸DMXAA(Vadimezan)，为肿瘤血管阻断剂，临床三期试验联合紫杉醇治疗非小细胞肺癌，但未得到令人满意的效果，汉黄芩素（千层纸素）已于2014年获得临床一期和二期批件，希望该黄酮小分子能够加入到抗癌药物的队列中，为抗击人类癌症发挥作用。

黄酮类药物的不良反应主要出现在注射剂上。2005年12月29日CFDA下发了《关于加强葛根素注射剂管理的通知》，证实了葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性，并自发文之日起暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请；溶解性能较差、生物利用度不高，限制了黄酮类化合物临床应用和新药开发；实验室研究与临床研究结果差别较大，动物模型、给药方式以及动物与人药物的反应不同等因素，阻碍药物研发从实验室向临床的转化。

二、yin羊藿苷、宝藿苷Ⅰ及yin羊藿素研究综述

（一）多项研究认为yin羊藿药材中yin羊藿苷为其代表性有效成分，最具药理活性和药用价值，因此对yin羊藿苷进行了较为全面的研究。

但是，也有学者发现yin羊藿苷进入体内后发生一系列生化反应，在被吸收之前，经代谢转化为较易被人体吸收的宝藿苷Ｉ，且吸收进入血液循环后发挥药理效应的物质也主要为宝藿苷Ｉ。在对宝藿苷Ｉ进行药理学硏究的过程中发现，其有着更显著的药理作用。蔡曼玲等研究从yin羊藿总黄酮中获得的yin羊藿次苷ＩＩ（宝蕾苷Ｉ）具有一定的抗骨质增生作用，这说明宝藿苷Ｉ可用于防治骨质疏松症，为骨科方面的新药研究提供了一定的实验基础和理论依据。

（二）宝藿苷Ｉ也具有良好的体外抗肿瘤活性和免疫活性，对多种肿瘤细胞系都具有一定的细胞毒作用。多项研究表明宝藿苷Ｉ有着显著的抗癌活性，对癌细胞抑制和杀灭作用较强，由此可推测宝藿苷Ｉ可被开发成具有良好疗效的抗癌药物。此外，宝藿苷Ｉ还对免疫系统有一定的促进作用，不仅能增强免疫系统防御功能，还具有抑制器官移植后排异反应的作用。宝蕾巧Ｉ还具有一定的治疗健忘和痴呆的药理作用，这可能与其增强免疫及抗衰老活性有一定的关系。

多项研究表明，yin羊蕾昔在大鼠肠道主要代谢产物为宝藿苷Ⅰ，这也是其吸收入血的主要成分。亦有研究证明yin羊藿苷需要在肠内受到ＬＰＨ酶的水解作用而使得进入体内的yin羊舊苷很少，yin羊藿苷的ＬＰＨ酶酶水解产物为宝蕾昔Ｉ。一些研究者的研研究结果可进一步推断，进入体内的宝藿苷ＩＣ－７位上的糖基可能是yin羊藿苷在肝脏发生葡萄糖醛酸化后代谢或经肠内菌进一步转化所得。也有学者研究发现yin羊藿苷在肠道菌群的作用下水解成yin羊藿苷元和宝藿苷Ｉ的混合物。

近年来，宝蕾巧Ｉ逐渐受到广大研究者的关注，但是在对yin羊苷的化学成分研究过程中发现，宝霍苷Ｉ在yin羊蕾药材中的含量极低，且与药材中的某些其他黄酮类成分结构和性质较相近，这使得通过从植物中分离得到宝藿苷Ｉ带来了极大的困难，产率极低。为了更好地利用宝蕾昔Ｉ为人类健康事业做出更加巨大的贡献，必须要在它的来源方面取得巨大的突破才具意义。

国家自然科学基金：中药多元释药系统设计前关键技术：＂组分生物药剂学分类系统＂的构建（８１５７３６２０），２０１３苏州市医疗器械与新医药专项＂髙生物利用度的抗骨质疏松创新中药奥斯替宝研发＂（课题题编号：ＺＸＹ２０１３０２２）进一步探讨、比较了yin羊藿低糖苷组分（ＨＥＦＦ）相对于yin羊蕾提取物（ＨＥＥ）的优效性。首先Ｗ切除卵巢的骨质疏松大鼠为模型，分别测定各组大鼠血清中碱性磯酸酶（ＡＬＰ）和抗酒石酸酸性磯酸酶（ＳｔｒＡＣＰ）活性，子宫及股骨湿重，腔骨生物力学性质，股骨骨小梁参数，骨保护素（ＯＰＧ）、破骨细胞分化因子（ＲＡＮＫＬ）蛋白表达。实验结果表明，yin羊藿提取物和低糖苷组分均能较好的改善骨质疏松所致的指标变化，ＨＥＦＦ组与ＨＥＥ组相比，在生药浓度为１３．１２５，２６．２５，５２．５，１０５ｍｇ/L时，头部骨累积光密度具有显著性差异, 低组分苷未来将成为抗骨质酥松药物组方。

（三）yin羊藿素与抗癌一类中药阿克拉定。一类新药阿可拉定（yin羊藿苷，IC-162）是一种具有乳腺癌靶向治疗作用的黄酮类化合物，目前处于临床研究完成阶段。阿可拉定是北京珅奥基医药科技有限公司研发的天然药物（中药）一类新药，近日正式获准进入药物快速审批程序。在长达九年的研发过程中，公司研发团队克服一系列重大技术难题，在药物作用机理、生物标志物、提取及合成工艺以及临床适应证等方面取得了一系列突破。近日被国际权威专家在全球著名刊物Nature的有关肝癌治疗药物进展中作为免疫调节药进行了介绍。

该药物获得多项国际及国内专利授权，具有完全自主知识产权，相继获得国家“十一五”、“十二五”、“重大新药创制”和省市级重点项目立项支持，也曾出现在《Nature》的“肝癌治疗药物研发进展”中，因此不仅是医药研发界的明星，也是医药投资圈的宠儿，先后获得过IDG、君联资本、启明资本、立达资本等风险投资公司的注资。

阿可拉定的临床研究在产品安全性和有效性方面均达到预期，作用机理及生物标志物研究取得重要突破性进展。

阿可拉定来源于中药，经分离提取得到纯度98%以上的有效单体，被多位权威专家认为是在中药现代化研究中，继青蒿素之后的又一例证。

阿可拉定做为yin羊藿苷的衍生物，即为yin羊藿黄素。（图示为yin羊藿黄素）是从中药yin羊藿中分离提取得到的单一有效成分，其作用可能的靶点是近期发现的新型雌激素受体亚型以及调控与细胞凋亡相关的一些基因。临床适应症为乳腺癌、子宫内膜癌、以及雌激素受体亚型ER-α36阳性的相关肿瘤。

药理实验证明yin羊藿黄素和去甲基yin羊藿黄素均具有雌激素样作用，能使小鼠子宫增重，使雌激素受体阳性细胞系细胞增殖具有明显的促进作用，且其促细胞增殖作用可能是通过雌激素受体介导产生的。